肝硬化以外竇性門靜脈高壓症的診斷與治療

陳永鵬

南方醫科大學南方醫院

門靜脈高壓症是肝病嚴重並發症之一，其主要原因為肝硬化，也源於多種非肝硬化疾病，如巴德-基亞里綜合征、門靜脈血栓形成及特發性門靜脈高壓等，上述門靜脈高壓常常歸類為非硬化性門靜脈高壓(NCPH)。NCPH本質上因無肝硬化而保持正常肝臟合成功能，根據病變部位分為肝前、肝後及肝內。本文主要圍繞肝竇病因闡述NCPH診斷、治療進展，包括肝竇阻塞綜合征(SOS)、特發性非硬化性門靜脈高壓症、先天性肝纖維化、結節再生性增生等。

1 肝竇阻塞綜合征(SOS)

1.1 病因與發病機制

SOS是一種末端肝小靜脈閉塞性靜脈炎，以肝小血管損傷累及特定肝竇內皮細胞為特徵，肝竇損傷與肝小靜脈部分或完全閉塞相關聯，病情進展導致肝竇流出道阻塞而引起竇性門靜脈高壓症，故又稱肝小靜脈閉塞病，其主要致病因素包括造血幹細胞移植（HSCT）前化療預處理、結直腸癌肝轉移部分肝切除術前以奧沙利鉑為基礎的輔助或非輔助化療、放射性肝病、急性髓性白血病化療、肝移植、含吡咯雙烷生物鹼(PA)中草藥治療，常染色體遺傳病靜脈閉塞病合併免疫缺陷等。國外報導的SOS多與HSCT化療藥物預處理有關，高強度預處理方案包括白消安聯合環磷酰胺、環磷酰胺聯合放療(照射量＞12 Gy)、環磷酰胺聯合卡莫司汀和依托泊苷，或其他類似強度方案；國內SOS報導以口服土三七等含PA中草藥最常見，文獻系統評價提示比例達66%。含PA植物包括菊科菊三七（即土三七）、千里光、 澤蘭、 狗舍草、蘭科羊耳蒜、豆科野百合、豬屎豆及紫草科天芥菜、軟硬紫草等。肝竇狀隙損傷與奧沙利鉑為基礎的結直腸癌肝轉移化療存在明確相關性，發生率達75%；伊立替康為基礎的化療相關性損傷發生率25%~40%，5-氟尿嘧啶也與竇狀隙損傷獨立相關。其他SOS相關藥物包括6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、放線菌素D、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、環磷酰胺、達卡巴嗪、吉妥珠單抗奧佐米星、美法侖及烏拉坦，但硫唑嘌呤與SOS相關性仍不明確，原因包括劑量關係不明顯、已報導使用硫唑嘌呤的疾病克羅恩病、腎移植及肝移植均與竇狀隙病變相關。此外，遺傳背景可能也與SOS存在關聯：乙酰肝素酶單個核苷酸多態性 (rs4693608和rs4364254) 與兒童異基因造血幹細胞移植相關SOS，亞甲基四氫葉酸還原酶單體型677CC/1298CC與溴尿嘧啶相關SOS、谷胱甘肽-S-轉移酶M1無效等位基因與奧沙利鉑相關SOS均存在相關性。

SOS主要病理改變為肝竇狀隙內皮細胞毒性損傷，發病機理包括谷胱甘肽及一氧化氮耗竭、肝內基質金屬蛋白酶及血管內皮細胞生長因子表達增加；凝血因子激活、氧化應激也可能參與發病， 抗氧化劑有潛在的改善或預防SOS作用。導致SOS的藥物均專一通過肝細胞細胞色素P450系統代謝，谷胱甘肽為該系統抗氧化劑解毒機制。肝臟接觸相關藥物後出現谷胱甘肽耗竭，嚴重谷胱甘肽耗竭導致竇狀隙細胞易於死亡，預防性灌註谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸則可防止野百合鹼大鼠發生SOS，毒性中間產物代謝的物種間差異可能部分解釋不同物種對PA的敏感性差異。人組織超微架構觀察提示最初形態變化為肝竇阻塞，爾後出現末端肝小靜脈閉塞，並在嚙齒動物模型中得到證實；餵養PA野百合鹼大鼠模型也顯示最早病變為肝竇損傷，繼而出現纖維化及末端肝小靜脈閉塞。野百合鹼PA大鼠模型還顯示骨髓幹細胞修復竇狀隙內皮細胞對維護竇狀隙結構至關重要，而放射治療可能因抑制骨髓而損傷竇狀隙內皮細胞修復機制。總體而言，由PA和骨髓移植化療藥物預處理誘導的竇狀隙病變可能由多種因素導致，包括竇狀隙及中央靜脈內皮細胞劑量相關性毒性損傷、放療及藥物影響內皮細胞骨髓前體細胞動員修復竇狀隙損傷。然而，目前難以確定相關肝細胞損傷是否單純竇狀隙損傷，還是竇狀隙損傷合併直接肝細胞毒性。接受化療的結直腸癌肝轉移患者肝竇損傷可能源於類似發病機理，也可能源於不同途徑的多種促炎症介質相互作用。

1.2 臨床表現

急性期起病急，可有黃疸、右上腹劇痛、肝腫大伴觸痛、腹水、不明原因體質量增加，重者出現多器官衰竭，病死率達80%以上；亞急性期表現為持久肝大、反復腹水；慢性期則以門靜脈高壓症為主，包括食管胃靜脈曲張、脾大、血小板減少、腹腔積液等；食管胃靜脈曲張出血占所有食管胃靜脈曲張出血病例的10%~30%；肺部表現及肝性腦病少見。肝酶通常正常或輕微升高，絕大多數患者肝臟合成功能正常，但極少數也可出現嚴重損傷。

依據膽紅素、基線參數、臨床進展速度等指標嚴重程度，將SOS分為3級（表1）。

1.3.1 診斷

1.3.1.1 實驗室檢測

少數患者可有肝功能、凝血功能異常；血清、腹水糖鏈抗原12-5均可升高；超高效液相色譜-質譜技術檢測的血液吡咯-蛋白質加合物為診斷和預後指標，其濃度與PA所致SOS嚴重程度及臨床轉歸相關；凝血參數蛋白C和抗凝血酶降低，纖溶酶原激活物抑制劑1早期即可升高，被認為是HSCT相關SOS的診斷標誌，可預測SOS嚴重性。基因多態性、鐵蛋白、L-Ficolin、透明質酸和血管細胞黏附分子1都可能作為診斷生物標記，但尚存爭議，未廣泛臨床應用。

1.3.1.2 影像學

B超檢查不具有高度特異性，聯合臨床診斷標準對疾病危險分層、嚴重程度分級及治療反應評估有益：早期超聲檢查可無特徵性表現，病情進展可出現肝靜脈及其分支聲像改變，較特異表現包括肝靜脈變細或逆向血流、門靜脈異常波形、肝動脈阻力指數升高等形態學變化。

CT診斷價值較高，平掃可見肝腫大、密度減低、腹水，增強掃描可見肝動脈增粗扭曲、肝臟輕度不均勻強化，門靜脈期可見「地圖狀」改變、肝靜脈顯示不清、下腔靜脈肝段明顯變細、下腔靜脈、門靜脈周圍「暈征」或「軌道征」，延遲期肝內仍可見斑片影及地圖樣低密度區。CT低密度區與活組織病理檢查肝實質壞死區一致。

肝活組織學檢查為診斷金標準，優先選擇經頸靜脈肝活組織檢查 。肝靜脈壓力梯度檢測結合組織學檢查有助於確定肝竇前、肝竇、肝竇後疾病，但SOS可為局灶性病變，肝活組織檢查未必發現病理學診斷特徵：

（1）急性期：明顯中央小葉淤血、肝細胞壞死及含鐵血黃素巨噬細胞聚集，末端肝小靜脈內膜水腫但無纖維素沉積或血栓形成，細胞環繞竇狀隙壁並剝蝕，下遊栓塞而導致竇狀隙阻塞；紅細胞剝離入Disse腔，末端肝靜脈下遊細胞碎片聚集，竇周星狀細胞、內皮下成纖維細胞增殖伴細胞外基質沉積。

（2）亞急性期：HE染色可見中央小葉明顯充血，難以發現末端肝靜脈者行結締組織染色以排除SOS。

（3）慢性期：肝小靜脈周圍密集纖維化呈放射狀延伸進入肝實質，疤痕組織包含黃鐵血黃素巨噬細胞，末端肝小靜脈腔消失，幾乎無淤血表現，可有嚴重肝小葉實質結構破壞，罕見肝硬化形成。

診斷標準包括Seattle及Baltimore標準，前者要求幹細胞移植後20 d內有膽紅素血症≥34 μmol/L、肝腫大伴右上腹疼痛、腹水或體質量增加超過2%中的2條或以上，後者要求幹細胞移植後21 d內膽紅素≥34 μmol/L並伴至少2項以下表現：肝腫大疼痛、體質量增加超過5%或腹水。

1.3.2 鑒別

需和肝硬化所致門靜脈高壓症鑒別，排除其他已知病因，包括移植物抗宿主病及其他靜脈流出道阻塞疾病：巴德-基亞里綜合征（中央靜脈淤血，可能肝實質破壞，但無末端肝小靜脈阻塞）、充血性心力衰竭、藥物毒性（可有肝細胞凋亡損傷、膽汁淤積、肝實質炎症）。多普勒超聲及CT檢查可排除靜脈血栓形成、心包填塞、縮窄性心包炎、巴德-基亞里綜合征及肝內占位病變。

1.4 治療

尚無確琪異性病因治療，積極尋找並消除可疑病因。

1.4.1 急性期

主要是對症、支持治療，包括輸液管理、給氧、輸血等最大限度減少缺氧性肝損傷，同時補充熊去氧膽酸、谷胱甘肽，避免肝、腎毒性反應；輕度患者可觀察，中度患者考慮利尿治療緩解體液負荷、同時保留有效腎臟血流，防止腎前性氮質血症及潛在肝腎綜合征；腹水應考慮必要的腹腔穿刺放腹水治療，放腹水應適度，一般1 L/d，以免損害腎臟血供；嚴重病例需要腎替代療法等其他治療。肝移植僅適應於嚴重肝衰竭患者期望無肝病生存及良性疾病行骨髓移植患者；惡性疾病為禁忌證。

潛在特異性治療藥物包括：

（1）去纖苷，美國及歐洲唯一批准治療藥物，是一種多聚脫氧核糖核苷酸，具有抗血栓、抗炎性反應、抗缺血特性，通過多種機制保護肝臟微脈管系統，包括腺苷A1、A2受體激動劑作用減少腺苷分子表達而阻止炎症介質出現、防止竇狀隙狹窄，減少纖維蛋白溶解酶原活化抑制劑1、提高組織纖維蛋白溶解酶原活化劑水平提高溶解纖維蛋白活性。此外，去纖苷還刺激前列腺素I2、E2產生而擴張血管，抑制血小板聚集，活化溶解纖維蛋白系統。迄今臨床試驗顯示為最有前景藥物，已在33個國家超過240個移植中心應用。大量臨床試驗顯示其可改善完全應答率及生存率，完全緩解率42%，超過1800例患者總體治療顯示明顯耐受性及安全性。

（2）組織纖維蛋白溶解酶原活化劑，用於抗凝及溶血栓治療，有效率約29%，出血風險達88%，尤其是中、重度患者，致命性出血常見，無明顯生存獲益。近年小樣本研究提示不聯合抗凝劑治療中度患者有效率80%以上，5年生存率49%；低劑量(≤10 mg/d)治療重度患者有效率低至33.3%。

（3）甲潑尼龍，在警示並發感染前提下使用，治療10 d內降低膽紅素水平50%以上。

（4）其他藥物，非硬化性及肝硬化門靜脈高壓動物模型研究顯示法尼醇X受體（FXR）激動劑可減輕非硬化性及非酒精性脂肪性肝炎肝纖維化。模擬肝硬化門靜脈高壓及NCPH大鼠模型研究顯示FXR激動劑PX20606及甾體類激動劑奧貝膽酸通過誘導竇狀隙血管擴張、肝內血管收縮、抑制竇狀隙重建、減少纖維化而明顯降低門靜脈壓力。

1.4.2 慢性期

可選擇門-體或門-肺分流術，經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）可減輕門靜脈壓力、緩解腹水，但一些病例未必改善預後；肝衰竭及治療無效慢性患者需考慮肝移植。胃鏡下套紮與普萘洛爾一級、二級預防食管胃靜脈曲張出血效果相似。反復靜脈曲張出血或頑固性腹水患者需考慮肝移植治療，5年生存率94%，但存在疾病復發風險。

1.5 預防與預後

高危人群為有基礎肝病及全身炎症患者，包括病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝及其他肝酶升高病因；HSCT患者包括接受高劑量全身放療、環磷酰胺、白消安及其他肝毒性藥物治療。預防措施包括減少術前放療強度、移植前2周開始熊去氧膽酸治療，但循證醫學證據不明確；奧沙利鉑為基礎化療方案中加入貝伐珠單抗對抗血管內皮細胞生長因子；盡管前瞻性對照研究提示高危兒童患者可考慮去纖苷預防性治療，但目前未獲得批准用於預防性治療。

SOS病死率20%～50%，預後取決於肝損傷及肝功能不全程度，楔形肝靜脈壓力梯度超過20 mm患者預後不良。

2 特發性非硬化性門靜脈高壓

一組病因未明的血管性肝病，理論上將病因分為慢性感染、血栓形成、遺傳性疾病、藥物或毒素及免疫性疾病五類。病理生理學機制推測包括：首次打擊造成脾竇擴張導致脾大、繼而門靜脈血流增加導致門靜脈高壓，該理論缺陷在於正常肝臟允許門靜脈血流明顯增加而門靜脈壓力正常或僅輕微增加；另一理論認為肝內血管床損傷而繼發肝內門靜脈阻力增加。臨床表現視是否存在門靜脈高壓症而異：無門靜脈高壓症體征但有類似組織學改變、有門靜脈高壓體征［血小板減少、脾大和（或）食管胃靜脈曲張］但無症狀、有門靜脈高壓並發症（主要是靜脈曲張出血）。約70%患者發病時有食管胃靜脈曲張，其中1/3以食管靜脈曲張出血為首發表現；脾腫大發生率高，腫大程度高於肝硬化或門靜脈血栓形成。實驗室檢查可發現肝功能無受損，多數肝功能不全源於其他疾病並發症；貧血、粒細胞減少、血小板減少常見；明顯肝性腦病少見，輕微肝性腦病約7%~8%，其中超過70%存在大門靜脈-體循環分流；肝肺綜合征罕見但可發生；門靜脈血栓形成5年發生率30%~40%，主要發生於靜脈曲張出血史或HIV感染者。盡管少見，一些患者仍可進展為肝衰竭和(或)頑固性門靜脈高壓並發症。診斷上尚無特異性檢查，通常根據存在門靜脈高壓症表現但排除其他可能肝病或已知病因而診斷（表2）。確定診斷需依靠肝活組織檢查，同時排除血吸蟲感染、先天性肝纖維化及其他肝病，組織病理學特徵包括匯管區及竇周病變、肝小葉病變及肝血管病變。

在治療方面：治療相關性疾病，停用可能相關性藥物。門靜脈高壓及其並發症治療參照肝硬化門靜脈高壓。不建議預防性抗凝治療。TIPS治療食管胃靜脈曲張出血、腹水等嚴重和（或）頑固性門靜脈高壓並發症效果良好，但伴隨其他嚴重疾病及腎衰竭（血清肌酐＞100 mol/L）者預後不良。肝移植指征同其他肝病。

在預後方面：有臨床門靜脈高壓表現者10年病死率56%~82%，出現腹水或伴免疫性疾病、惡性疾病者預後不佳。

3 先天性肝纖維化

一種少見常染色體隱性遺傳性先天性膽管上皮細胞疾病，以類似導管板畸形膽管改變及進展性非炎症性膽管周圍纖維化為特徵，與PKHD1基因變異有關，該基因編碼纖毛樣蛋白纖維胱氨酸表達於膽管細胞。發病機制未明確，蛋白激酶A依賴pSer675-β-連環蛋白信號缺失、纖維胱氨酸缺失（PKHD1del4/del4）的膽管上皮細胞募集巨噬細胞促進匯管區纖維化、β-連環蛋白及白介素1β依賴趨化因子（C-X-C基序）配體10均可能與疾病進展有關。小鼠模型顯示上皮細胞功能不全導致輕微炎症、巨噬細胞聚集及膠原沉積而發生纖維化。肝內門靜脈異常分支及匯管區進展性纖維化為病理學特徵。臨床以繼發性門靜脈高壓症為主，包括嘔血、黑便、腹部包塊、肝脾區不適或脹痛、貧血、反復發熱，部分患者合併Caroli病（先天性肝內膽管擴張） 而反復上腹痛、發熱、黃疸，合併多囊腎者最終出現尿毒症症狀。50%患者因消化道大出血死亡。盡管肝腫大而質地堅硬，但肝功能代償良好。門靜脈高壓常導致脾腫大、脾功能亢進、食管胃靜脈曲張；腹水、門肺高壓及肝肺綜合征少見，但常伴肝腎纖維囊性病變，一般不發生肝性腦病及肝衰竭。

典型診斷為超聲檢查或磁共振膽管胰腺造影檢查發現膽管擴張、肝左葉腫大及脾腫大，伴或不伴肝腎囊腫。

先天性肝維化無根治性方法，以對症治療為主，門靜脈高壓主要依靠內鏡治療，偶需外科手術；終末期先天性腎病患者需考慮腎移植或肝腎聯合移植。合併肝內膽汁淤積、敗血症、食管靜脈曲張出血或腎盂腎炎、腎性高血壓、腎衰竭等腎病時嚴重影響預後。

4 結節再生性增生

結節再生性增生占病因不明肝酶異常行肝活組織檢查患者15%。化療藥、免疫抑制劑及血液、免疫、炎症及腫瘤性疾病均與之相關，發病機制似乎與肝細胞適應性增生反應有關。病理上，肝實質部分或全部轉化為再生性小結節（1~3 mm）, 一些融合形成大結節，結節之間無纖維間隔的特徵可區別於肝硬化，結節中心肝細胞肥大，而周邊萎縮；血流動力學表現為竇周門靜脈高壓，75%病例低於12 mm Hg，而門靜脈壓力較高。大部分患者無症狀，有症狀者表現為門靜脈高壓體征，而肝功能代償。影像學無特異性表現，超聲表現為邊緣透亮的低回聲或等回聲結節，增強CT則顯示動脈相與門靜脈相均為等密度或低密度，增強磁共振T1加權像呈高密度信號及及T2加權像呈等密度、低密度信號, 組織學表現為彌漫性微小結節但無纖維間隔。臨床診斷主要依靠組織病理學診斷，但不同閱片者診斷一致性較差。治療主要針對原發病，門靜脈高壓主要為內鏡治療、外科分流或TIPS，肝移植病例罕見。預後取決於潛在相關疾病，與門靜脈高壓及靜脈曲張程度無關。

引證本文：陳永鵬. 肝硬化以外竇性門靜脈高壓症的診斷與治療[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(1): 18-23.