【原創】HBsAg是防治慢性乙肝病毒感染繞不開的話題

大陸是慢性乙型病毒性肝炎（慢乙肝）的高發區。大陸在慢乙肝防治方面已取得巨大成績。而回顧取得這些成績的相關研究，發現都與乙肝病毒的結構蛋白—乙肝病毒表面抗原（HBsAg）有著直接或間接的聯繫，真可謂「HBsAg」是防治慢乙肝的關鍵詞和繞不開的話題！

1.HBsAg對乙肝病原體發現和診斷的里程碑意義

早在1963年，Blumberg等應用免疫擴散法在澳大利亞土著人血清中發現一種特殊抗原，稱其為澳大利亞抗原（簡稱澳抗），後來發現澳大利亞抗原與肝炎有關，故稱其為肝炎相關抗原。1970年在電鏡下發現澳抗陽性肝炎患者血清中均有同樣結構完整的病毒顆粒（即Dane顆粒），命名為乙型肝炎病毒（即HBV）。1972年世界衛生組織（WHO）將澳抗正式命名為乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。HBsAg存在於包膜上，核心部分含HBV基因組，是病毒復制的主體，即HBsAg是HBV的外殼。

HBsAg本身不具有傳染性，但它是HBV重要的胞膜結構蛋白，HBsAg陽性可以間接反映體內HBV的存在，故臨床上常將血清HBsAg陽性作為已感染HBV的標誌。

2.HBsAg對乙肝免疫預防的劃時代意義

疫苗接種後可取得良好的預防傳染病效果。Krugman等在獲取澳抗陽性肝炎患者的血清後，稀釋並加熱1分鐘後注射到未患肝炎的弱智兒童體內，發現大部分孩子不再罹患此類肝炎。因此，稀釋並加熱後的患者血清便成為最原始的「乙肝疫苗」。隨後，Hilleman等從同性戀和吸毒者的血液中純化出HBsAg，制備出血源性乙肝疫苗，證實了該疫苗的安全性及有效性。1981年乙肝疫苗獲得FDA批准上市。

隨著基因工程疫苗和乙肝疫苗制備工藝的進步，人們相繼研制出酵母菌乙肝疫苗、倉鼠卵巢細胞（CHO）乙肝疫苗等，極大地減少了新生兒、兒童及高危人群的 新髮HBV感染率，有力推進了「消滅肝炎」的進程。1992年中國開始施行新生兒出生時普種乙肝疫苗，彼時中國5歲以下兒童的HBV感染率為9.67%，時至2014年，5歲以下兒童HBV感染率降到0.32%。當然，兒童HBV感染率的明顯下降部分還歸因於抗病毒藥物的作用。疫苗是國計民生中舉足輕重的良策，乙肝疫苗將繼續在中國發揮著巨大作用！

3.HBsAg定量檢測對慢乙肝治療的指導作用

在慢乙肝抗病毒治療過程中，經常有患者在完成乙肝五項定性檢查後還被要求做定量的HBsAg檢測。HBsAg定量在幫助疾病分期、判斷預後及指導治療方面都有著重要作用。血清HBV DNA的下降是抗病毒治療有效性最直接的證據，但肝細胞內HBV cccDNA的持續存在卻是病毒反彈以及限制抗病毒藥物作用的根本所在，所以，過去近20年，專家一致認為監測肝細胞內HBV ccc DNA的含量才是抗病毒療效最好的證據。

但是獲取患者的肝組織是一種有創性操作，而且HBV cccDNA定量檢測的手段也是有限的，故監測HBV cccDNA難以廣泛用於臨床。大量臨床證據表明血清HBsAg定量是監測肝細胞內HBV cccDNA水平良好的替代指標。HBsAg定量測量單位標準化為IU/ml。研究發現，HBsAg水平可幫助區分HBeAg陽性患者處於免疫耐受還是免疫清除階段，還可預測HBeAg陰性患者的病情活躍程度和HBsAg自發清除的能力。

此外，HBsAg基線水平及治療期間HBsAg定量的動態變化對指導抗病毒治療具有重要參考價值。例如，經恩替卡韋治療後，如HBeAg轉陰且HBsAg<1500IU/ml，再繼續使用聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）治療可最大程度的降低HBsAg水平，甚至有可能清除血清中的HBsAg；PEG-IFN初始治療HBeAg陽性患者24周時，如HBsAg<1500IU/ml可增加HBeAg轉換的可能性，而PEG-IFN初治HBeAg陰性患者12周時，如HBsAg下降<2 logIU/ml，再繼續使用PEG-IFN，患者獲益不大，因而建議停用PEG-IFN。可見，HBsAg定量監測在慢乙肝患者中的重要作用已是不言而喻。

4.HBsAg清除對判定功能性治愈的重要價值

HBV DNA是乙肝預後的獨立危險因素，抗病毒治療後HBV DNA下降的患者發生肝癌的風險顯著降低。HBsAg與HBV復制目前相關。

在進展至肝硬化之前獲得HBsAg清除的慢乙肝患者，肝硬化及肝癌發生的風險極小，生存率亦明顯改善。因此，HBsAg清除被認為已達到功能性治愈，是慢乙肝患者可靠的停藥指標。目前，抗病毒藥物核苷（酸）類似物及干擾素對HBsAg的產生無直接抑製作用，故其治療慢乙肝患者所獲得的HBsAg清除率仍低，臨床需要結合血生化檢測、HBeAg、HBV DNA及HBsAg綜合評估慢乙肝患者短期、中期及長期的治療效果。