Science：環加成，產物如何「瘦身」？

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環加成反應是有機合成中重要的反應，可做到並環和橋環體系的快速構建，簡化複雜天然產物、藥物和農用化學品分子的合成。環加成反應的發展在很大程度上取決於前體的設計和使用，前體發生活化產生瞬態高活性中間體，隨後與受體分子發生環化。在眾多前體中，氧雜烯丙基正離子（oxyallyl cation）備受關注（圖1A），該物種可看作由具有正電荷的烯丙基正離子和負電荷的氧負離子構成，通過共振形成烯醇負離子修飾的碳正離子或相應的酮式結構，由此可作為環加成反應的前體，利用兩端的碳原子構建碳環，或利用碳和氧原子位點構建環醚。

圖1. 氧雜烯丙基參與的環加成反應。圖片來源：Science

氧雜烯丙基陽離子可從α-鹵代或磺酰化的酮或烯醇醚出發，使用化學計量的鹼、酸或還原劑產生，隨後很容易與共軛二烯發生（4+3）環加成反應產生七元環化合物。但氧雜烯丙基正離子和2π體系受體反應生成環戊酮或四氫呋喃等五元環結構的報導並不多見，主要由於相應環加成過程的前線分子軌道不匹配，協同過程禁阻。迄今為止，人們僅發展了幾種基於分步機理的反應，且都需要化學計量的金屬試劑來產生氧雜烯丙基中間體。

近期，美國史丹佛大學的Barry M. Trost教授團隊使用精心設計的氧雜烯丙基前體和Pd(0)催化劑形成Pd-氧雜烯丙基中間體，避開了常規的（4+3）選擇性，通過分步的Pd-烯丙基遷移和環化過程成功做到了其與共軛二烯的（3+2）環加成，得到一系列四氫呋喃產物。該類產物進一步與Pd催化劑作用可異構化為環戊酮類化合物。相關工作發表在Science 上。

Barry M. Trost教授。圖片來源：Stanford University

鈀穩定的兩性離子，特別是鈀三亞甲基甲烷（TMM）在環加成反應中具有廣泛的應用。作者考慮利用Pd-氧雜烯丙基中間體催化合成重要的環戊酮及四氫呋喃結構。為此，他們設計了一種能產生氧雜烯丙基中間體的雙官能前體1，該前體包含碳酸烯丙基酯和甲矽烷基烯醇矽醚兩部分（圖1B）。1與Pd(0)催化劑結合，碳酸烯丙基酯首先解離產生Pd-烯丙基物種2，該過程中釋放的烷氧基鹽隨後可消除2的甲矽烷基並產生Pd-氧雜烯丙基物種3。然而，早期嘗試將其與各種2π受體混合來合成五元環化合物都沒成功（圖1C），僅做到了與降冰片烯型張力烯烴反應產生環丙烷化產物4。

作者設想在氧雜烯丙基中間體引入吸電子基團來增強10中質子的酸性，由此驅動平衡朝嚮導致環戊酮或四氫呋喃產物的鈀雜六元環8和9移動。因此，作者從相應的β-酮酯合成具有酯基的氧雜烯丙基前體11出發，在鈀催化劑下對各種不飽和受體進行考察，發現使用CpPd（肉桂基）/三（鄰甲氧基苯基）膦作為催化劑，氧雜烯丙基前體和1,3-環己二烯可發生(3+2)環加成反應，生成雙環四氫呋喃產物12a（圖2B）。環加成過程化學選擇性高，未發現環丙烷化的產物和(3+2)環加成形成環戊酮的產物。對照實驗表明，吸電子取代基對環加成具有重要作用，具有苯基或沒有任何取代基的前體都不能產生(3+2)產物。TBS修飾的烯醇矽醚和碳酸酯基團也是至關重要的，乙酸酯代替碳酸酯會大大降低產率（entry 3）。另一方面，使用TIPS或TBDPS基團修飾的氧雜烯丙基前體均能得到所需的環加成產物，但與TBS修飾的底物相比產率降低。使用簡單的三苯基膦（L1）以及具有不同電子特性（L2至L4）的間位和對位取代的膦配體產率較低。鄰甲氧基取代基取代（L5）能顯著提高環加成反應的效率，具有非配位鄰位取代基（L6和L7）的配體及雙齒膦配體無法促進反應發生。

圖2. Pd-氧雜烯丙基中間體參與的(3+2)環加成。圖片來源：Science

該反應可以做到擴大規模的合成，當催化劑負載量減半時，產率僅略有下降（圖3A，12a）。芐基（12b）和叔丁基酯（12c）等不同類型的酯都可以參與(3+2)環加成反應。具有Weinreb酰胺（12d）結構的氧雜烯丙基衍生物也可與反應體系兼容，在金屬有機親核試劑的作用下可進一步轉化為酮。

圖3. Pd-氧雜烯丙基中間體參與(3+2)環加成反應的底物擴展。圖片來源：Science

當使用端烯取代的環己二烯作為受體時，環加成反應在較小位阻的烯烴上發生，在末端碳形成C-C鍵（圖3B）。末端具有多種其他官能團的環己二烯，例如苯基（12f）、乙酸酯（12g）、甲氧基（12i）和酯（12j）也可順利參與反應，得到具有多種結構和電子特性的環狀烯烴。醛基修飾的底物也能以良好的收率得到產物12l。1-乙烯基環己二烯15及其單、二和三取代的共軛三烯可與氧雜烯丙基選擇性地在環上取代基少的烯烴位置反應（12k），反應可能是由環狀二烯更有效的軌道重疊驅動進行。另外，該(3+2)環加成反應能夠快速用於構建各種複雜的稠環結構，例如，雙環二烯的環加成能以高非對映選擇性構建5-6-5稠環系統（12m）。12m中未反應的烯烴可進一步雙羥基化生成五羥基衍生物16，16是許多生物活性化合物的重要合成中間體。該反應還能夠用於合成具有兩個稠合四氫呋喃環（12o）的環己烯衍生物。除環己二烯外，環戊二烯衍生物也可用於(3+2)環加成反應，使用6,6-二苯基富烯還原形成的環戊二烯19a和19b時，反應僅獲得順式稠合的5-5環12p。

除此之外，線性二烯也可以進行(3+2)環加成反應產生2-亞烷基-5-乙烯基-四氫呋喃產物（圖3C）。芳香環具有不同取代基的末端取代的芳香二烯均能以良好的收率（12q至12s）得到相應的環加成產物。具有雜環的二烯，如呋喃、噻吩以及二茂鐵，也能與體系很好地兼容（12t至12v）。然而，與環狀底物相比，烷基取代的線性二烯反應活性大大降低。當1-乙烯基降冰片烯參與反應時，(3+2)環加成反應在張力較大的環烯烴上進行，而不是端烯（12x），形成endo和exo環加成的混合產物。

該反應不僅可用於構建四氫呋喃結構，也可用於快速合成環戊酮。反應使用可以促進不可逆C-C鍵還原消除的鈀催化劑，通過中間體14的異構化，可將四氫呋喃21轉化為熱力學更穩定的環戊酮22（圖4A）。反應使用CpPd（肉桂基）/1,2-雙（二苯基膦基）乙烷（dppe）作為催化劑，降低溫度時可發現線性二烯環加成產物發生[1,3] O-to-C重排，由此得到α, β-二取代的環戊酮（22a-22d）。雙環四氫呋喃產物12a發生異構化也以良好的產率和非對映選擇性得到稠環戊酮22e（圖4B）。

圖4. 四氫呋喃產物異構化為環戊酮。圖片來源：Science

——總結——

B. M. Trost教授課題組發展了一種能產生氧雜烯丙基中間體的雙官能前體，和Pd(0)催化劑結合最終可產生Pd-氧雜烯丙基中間體，該中間體與共軛二烯類化合物發生（3+2）環加成反應，可形成一系列結構多樣的四氫呋喃類產物。環加成產物經鈀催化劑處理還可進一步轉化為環戊酮類化合物。該反應為合成稠環複雜分子提供了一種有效的新方法。

原文（掃描或長按二維碼，識別後直達原文頁面）：

Catalytic palladium-oxyallyl cycloaddition

Science, 2018, 362, 564-568, DOI: 10.1126/science.aau4821

導師介紹

Barry M. Trost

https://www.x-mol.com/university/faculty/433

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