「跟PD-1類似，LAG-3也是一個免疫「剎車」分子，但LAG-3抗體的臨床數據並不「優秀」，為什麼？基礎研究還不夠」
今年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國和日本的兩位免疫學家James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們在腫瘤免疫治療領域（CTLA-4和PD-1靶點）做出的卓越貢獻。然而，PD-L1分子的發現者、最早的PD-1抗體臨床試驗推動者、著名華人免疫學家陳列平教授，與諾獎擦肩而過，成為學術界一時間爭論的焦點話題。
詳情參考：無冕之王陳列平：他為癌症治療帶來的，遠比一座諾貝爾獎杯更重要
不過，陳教授的心情似乎平復的很快。自從諾獎宣布和頒獎以後，陸陸續續又幹了三件大事。第一件，就是在頂尖學術雜誌Cell上發表了關於「腫瘤免疫正常化」的全新理論，一針見血的指出PD-1/PD-L1抗體藥物並不是增強了「免疫力」，而是讓被腫瘤破壞的「免疫力」恢復正常；第二件，就是和其他人合夥創辦了一個公司-NextCure，致力於推動一個全新的腫瘤免疫新藥Siglec-15抗體NC318的臨床試驗，希望這個新型的腫瘤免疫藥物，能將腫瘤免疫治療的療效進一步提高；第三件，在頂級雜誌《Cell》上發布重磅研究成果：首次揭示了另一個重要免疫抑制分子LAG-3的配體FGL1，這或許可以解釋為什麼目前的LAG-3抗體的臨床數據不佳。
LAG-3是一個表達在T細胞等淋巴細胞表面的重要的負向調控分子，一旦被其配體激活以後，可以促進腫瘤細胞等「壞細胞」逃脫免疫系統的追殺。因此，LAG-3的功能，有些類似PD-1。
最近幾年來，已經有不少公司嘗試開發LAG-3的阻斷劑，從而提高腫瘤免疫治療的療效、擴展腫瘤免疫治療獲益的人群。不過，一直以來，LAG-3的搭檔是誰，這個基礎問題在學術界一直存在爭議。之前，大家認為MHC-II分子是LAG-3的主要搭檔。
這一次，陳列平教授利用他們團隊獨有的技術手段，大海撈針一般地找到了LAG-3的新搭檔，名字叫做FGL1。通過各種複雜的實驗，他們證明FGL1才是LAG-3的主要配體。
更重要的是，這個研究指出了目前處於臨床階段的LAG-3抗體的問題：由於研發較早，當時大家還不知道FGL1的存在，因此這些抗體可能不會阻斷LAG-3和FGL1的結合。也就是說，不能完全封閉LAG-3通路，這可能是造成臨床數據不佳的一個原因。
接下來，我們將目前已有的LAG-3抗體的臨床試驗數據，做一個匯總，以饗讀者。雖然LAG-3療效不佳，但是我們相信，未來針對FGL1-LAG-3這一對全新的腫瘤免疫逃逸信號通路，更透徹、更全面的研究，或許會推動學術界和企業界生產出更好的針對該信號通路的藥物，讓我們拭目以待。
01
BMS公司：relatlimab部分克服PD-1耐藥
BMS公司研發的relatlimab是目前研發進度最快的LAG-3抗體，已經啟動全球範圍的II/III期臨床試驗。已經公布的小規模臨床試驗數據如下。
55名PD-1/PD-L1抗體治療耐藥或者失敗的惡性黑色素瘤患者，使用relatlimab 80mg+PD-1抗體O藥240mg，兩周一次靜脈注射。近一半的患者至少接受過3次的系統治療，屬於重度難治的患者，幾乎用完了所有能用的藥物，包括抗癌神藥PD-1抗體，耐藥之後沒辦法了，參加這種新藥組合的臨床試驗。
結果顯示：48名療效可評估的患者中，6位患者腫瘤明顯縮小，有效率為12.5%；對於LAG-3表達量大於1%的25位患者來說，有效率20%；對於LAG-3表達量小於1%的患者，有效率只有7.1%。
02
默沙東公司：MK-4280，聯合PD-1，初顯療效
在PD-1抗體領域，K藥（默沙東公司生產）和O藥（BMS公司生產）就是星光熠熠的雙雄。LAG-3抗體，同樣也是這兩家你追我趕。上文已經分享了BMS公司的LAG-3抗體的數據。接下來就來看看默沙東公司的LAG-3抗體，暫時還只有代號（MK-4280），還沒有起大名。今年的世界腫瘤免疫治療大會上（SITC），默沙東公布了I期臨床試驗數據。
33例患者，招募的是其他治療失敗的各種各樣的實體瘤患者。18人接受LAG-3抗體單藥治療，15人接受LAG-3抗體聯合K藥治療。MK-4280的劑量逐步爬坡，從7mg到700mg不等。
治療的結果顯示：單藥治療組，1名患者腫瘤明顯縮小，疾病控制率為17%；聯合治療組，4名患者腫瘤明顯縮小，有效率為27%，控制率為40%。
03
IMP321：聯合K藥，異軍突起
除了BMS和默沙東，這兩家傳統意義上非常強大的腫瘤免疫治療新藥研發公司。一家名叫Immutep的公司，研發了一款名叫IMP321的LAG-3抑制劑，初步臨床試驗數據亮眼：
一共招募了18名晚期惡性黑色瘤患者，絕大多數都是M1C期同時合併LDH升高，屬於高危難治的亞型。先接受3個療程K藥單獨治療，然後是K藥聯合LAG-3抑制劑治療。治療的有效率為33%，其中包括1名患者在單藥K藥出現進展後，使用LAG-3抑制劑聯合K藥後，腫瘤完全消失。
任何一個藥物的問世，都需要無數科學家的努力，並不是一朝一夕，感謝這些「拓荒者」的奉獻。最後，我們把之前咚咚專訪陳列平的一段話再發給大家：
科學的進展需要很長時間的艱苦探索和點滴積累，不是天上掉餡餅，撿到就可以吃的；中間還有很多的挫折，最終才會有一個理想的結果。科學進步的每一步，從基礎研究到臨床應用，都需要很長的時間，希望患者能夠理解。
詳情參考：我們要徹底治愈癌症——專訪腫瘤免疫治療泰鬥陳列平
參考文獻：
1. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.010
2. Ascierto, P.A., Melero, I., Bhatia, S., Bono, P., Sanborn, R.E., Lipson, E.J., Callahan, M.K., Gajewski, T., Gomez-Roca, C.A., Hodi, F.S., et al. (2017). Initial efficacy of anti-lymphocyte activation gene-3 (anti–LAG-3; BMS-986016) in combination with nivolumab (nivo) in pts with melanoma (MEL) previously treated with anti–PD-1/PD-L1 therapy. J. Clin. Oncol. 35, 9520
3. Anderson, A.C., Joller, N., and Kuchroo, V.K. (2016). Lag-3, Tim-3, and TIGIT: co-inhibitory receptors with specialized functions in immune regulation. Immunity 44, 989–1004
專注在 兩性、愛情等領域