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谷 君 說
三陰性乳腺癌是一種高度侵襲性的癌症，占所有乳腺癌病例的12％至17％。它的名字來源於缺乏三個突出的生物靶點 – 雌激素受體（ER），孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體2（HER2）。
乳腺癌領域
文/dingka
本期為大家帶來的是乳腺癌領域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
Cancer Cell：實驗性療法有助於治療三陰性乳腺癌
DOI: 10.1016/j.ccell.2018.11.016
通過同時解決兩種癌症生長機制，一項實驗性治療在小鼠研究中減少了三陰性乳腺癌的擴散。
該研究發表在1月3日的《Cancer Cell》雜誌上。研究發現一種被稱為Tinagl1的，基於天然存在的蛋白質的藥物能夠阻斷乳腺癌細胞生長以及阻斷腫瘤從原發的遷移。
三陰性乳腺癌是一種高度侵襲性的癌症，占所有乳腺癌病例的12％~17％。它的名字來源於缺乏三個突出的生物靶點 – 雌激素受體（ER），孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體2（HER2）。
患有三陰性乳腺癌的患者具有高復發率和較少的治療選擇以及癌症對治療產生抗性的可能性。這導致患者的整體預後較差。
這項 新髮現表明，重組Tinagl1是進一步探索和開發治療這種癌症的良好候選者。
研究人員發現Tinagl1抑制了兩種主要途徑，這些途徑導致三陰性乳腺癌的侵襲性和抵抗治療的能力。
Tinagl1以不同的方式抑制這兩種途徑，克服了癌症用於逃避治療的補償機制。
Tinagl1通過阻止稱為表皮生長因子受體基因（EGFR）的腫瘤促進蛋白的作用來治療癌症。
該基因的突變導致EGFR信號傳導活性飆升，向細胞發送促生長信號並促進腫瘤生長和轉移至身體的新區域。
靶向EGFR的治療在臨床上取得了有限的成功，可能是因為癌細胞找到了新的生長途徑。
該蛋白質還對稱為整聯蛋白的分子產生影響，該分子參與調節向新位置的細胞遷移，與其他細胞的黏附以及轉化為腫瘤。
Tinagl1似乎能夠通過干擾稱為黏著斑激酶（FAK）的相關蛋白來靶向整合素信號傳導，其促進細胞遷移，生長和存活。
研究人員觀察了從人類患者中采集的800多個乳腺腫瘤樣本。他們發現具有較低Tinagl1基因表達的腫瘤樣本更可能來自晚期腫瘤分期和較短生存期的患者。具有較高基因水平的腫瘤與良好的患者結果更緊密相關。
為了測試是否具有Tinagl1基因可以防止腫瘤生長和擴散，研究人員設計了人和小鼠腫瘤細胞以表達高水平的Tinagl1基因。
研究人員發現，Tinagl1在小鼠癌細胞中的高表達產生了生長緩慢的腫瘤，這些腫瘤不太可能轉移到肺部。
研究人員還向患有乳腺腫瘤的小鼠施用Tinagl1蛋白，發現治療7周顯著抑制原發腫瘤生長和自發性肺轉移，同時沒有明顯的副作用。
在一項研究Tinagl1治療時機的研究中，該化合物即使在腫瘤開始轉移後仍然有效。
該團隊還研究了Tinagl1抑制的機制，發現該蛋白抑制EGFR和整合素/ FAK信號通路，因此比使用單一抑制劑對抗這兩種途徑中的每一種都有更好的結果。
PLoS ONE：揭示乳腺癌躲避機體免疫系統監視的分子機制
DOI: 10.1371/journal.pone.0207799
最近免疫療法在治療某些癌症上取得了巨大的突破，尤其是給轉移性癌症的治療帶來了一定的希望，但乳腺癌似乎對這種療法並不會產生反應。
最近，一項刊登在國際雜誌PLoS ONE上的研究報告中，來自佛羅里達州立大學科學家們通過研究闡明了乳腺癌如何躲避機體免疫系統的監視。
研究者Jinfeng Zhang表示，這項研究中我們對超過1000名乳腺癌患者的數據進行分析後發現，乳腺癌或許與當前利用免疫療法治療的其它癌症的行為並不一樣，我們正在深入研究來理解為何乳腺癌患者無法對當前的免疫療法產生反應。
免疫療法，即利用藥物來解開機體免疫系統的束縛從而抵禦癌症的一種癌症療法，當癌症入侵機體後，免疫系統無法將癌細胞視為異物並對其進行攻擊，而免疫療法藥物就能夠抑制癌細胞躲避機體免疫系統的機制，隨後就能促進免疫系統對癌細胞進行攻擊。
然而免疫療法常常能夠有效治療某些類型的癌症，比如黑色素瘤，但其對於治療乳腺癌而言卻效益非常有限；研究者表示，問題的根源在於乳腺癌會利用許多不同的機制來躲避機體免疫系統的攻擊。
這項研究中，研究人員根據乳腺癌用來躲避機體免疫系統檢測的機制鑒別出了7組不同的乳腺癌患者，其中有些組患者機體中的癌細胞甚至會利用多種組合性策略來躲避免疫系統的攻擊。
研究者表示，無論是有待於開發的免疫治療性藥物，還是傳統的化療與放療聯合療法，深入剖析乳腺腫瘤以及其作用機制或能為研究人員提供新型工具來幫助治療癌症患者，同時也能幫助設計出新型的潛在藥物的臨床試驗。
Bou Dargham博士說道，癌症治療並不總是具有個體化的特性，我們一直在試圖了解腫瘤發生的機制，相關的研究結果或能幫助研究人員開發出更好的治療策略。
此前研究人員發現，癌症特殊的遺傳生物標誌物或能幫助選擇能有效治療不同癌症患者的化療手段，目前研究者能獲得更多的數據來理解癌症發生的機制，免疫療法就是其中一大突破。
但研究人員仍然並不清楚為何只有某些癌症患者會對療法產生反應；下一步研究人員計劃進行更為深入的研究來即系三陰性乳腺癌的發病機制，他們希望能夠盡早開發出治療乳腺癌的新型個體化療法。
JEM：乳腺癌或能通過招募骨髓衍生細胞來增強癌症進展
doi:10.1084/jem.20180818
最近，一項刊登在國際雜誌Journal of Experimental Medicine上的研究報告中，來自特拉維夫大學的科學家們通過研究發現，乳腺腫瘤或會通過招募在骨髓中形成的基質細胞來增強乳腺癌細胞的生長。
相關研究結果表明，招募骨髓衍生的成纖維細胞或會降低乳腺癌患者的存活率，而靶向作用這些細胞可能有望治療治療乳腺癌的新型療法。
在實體瘤中，癌細胞常常會被其它的細胞類型所包圍，雖然並不僅僅是發生癌變的細胞，癌細胞常常會通過這種方式來增強腫瘤的生長和轉移。
比如，乳腺腫瘤就含有大量的成纖維細胞，這些細胞能促進癌細胞增殖、炎症形成、新血管形成從而為生長中的腫瘤補給營養物質和氧氣，很多癌症相關的成纖維細胞也衍生自附近的乳腺組織，但其它似乎來自於機體別的部位。
研究者發現，在乳腺癌小鼠機體中，大量癌症相關的成纖維細胞都衍生自名為間充質幹細胞（MSCs）的骨髓細胞，乳腺腫瘤組織能通過招募來自骨髓中的MSCs，並促進其轉化成為成纖維細胞。
這些骨髓衍生的成纖維細胞與其它癌症相關的成纖維細胞並不相同，其缺少一種名為PDGFRα的關鍵細胞信號蛋白。
但是骨髓衍生的成纖維細胞卻能有效刺激新血管的產生，因為其能產生大量名為叢生蛋白的特殊蛋白質；擁有骨髓衍生的成纖維細胞的腫瘤組織常常更加容易血管化，而且相比僅含有乳腺組織衍生的成纖維細胞的腫瘤組織生長更快一些。
這項研究中，研究人員通過研究發現，乳腺癌中含有缺失PDGFRα信號蛋白的成纖維細胞，這就表明，人類機體腫瘤或許能夠招募骨髓衍生的細胞。
此外，攜帶較低水平PDGFRα的腫瘤往往更加致命，這就表明，骨髓衍生的成纖維細胞的招募過程或許是乳腺癌發生進展的關鍵一步。
最後研究者Erez說道，本文研究中我們發現，骨髓衍生的成纖維細胞的招募過程對於促進腫瘤生長至關重要，很可能這是通過增強血管的形成來做到的。理解這些癌症相關的成纖維細胞的功能或能幫助研究人員開發新型的治療手段來共同靶向作用骨髓衍生的成纖維細胞和癌細胞本身。
Ann Int Med：真的假的？生育後代或會增加女性患乳腺癌的風險！
最近，一項刊登在國際雜誌Annals of Internal Medicine上的研究報告中，來自北卡羅萊納大學Lineberger綜合癌症中心的科學家們通過進行大規模的分析發現，最近剛剛生過孩子的年輕女性比同齡沒有生孩子的女性或患乳腺癌的風險更高。
這一研究結果似乎與傳統觀點相矛盾，傳統認為分娩能幫助女性有效預防乳腺癌發生，研究者表示，分娩仍然對女性有保護作用，但其或許需要20多年才能夠產生一定的效益。
乳腺癌是一種老年女性常見的癌症類型，在美國乳腺癌女性的平均年齡為62歲，這項研究中，研究人員發現，55歲以下生過孩子的女性患乳腺癌的風險會升高。
研究者Hazel B. Nichols博士表示，大多數人都知道，有孩子的女性比沒有孩子的女性患乳腺癌的風險更低，但這一研究論斷卻來自於對60歲及以上女性的研究結果。
這項研究中，研究者發現，生完孩子可能需要花費20年時間才能為女性提供抵禦乳腺癌的預防效益，那麼在此之前，剛生完孩子的女性或許患乳腺癌風險會更高。
其它研究結果表明，生完孩子後年輕女性患乳腺癌的風險會增加，但研究人員並未獲得其它可能影響乳腺癌患病風險的因素，比如母乳餵養或乳腺癌家族史等信息。
為了進行分析，研究人員收集了來自全球15項前瞻性研究的相關數據，其中包括889，944名女性，除了分析這些女性生完孩子後的乳腺癌風險外，研究者還評估了其它因素所產生的影響，比如母乳餵養和乳腺癌家族史等。
他們發現，在55歲及以下的女性中，其在生完孩子後5年乳腺癌的患病風險會達到頂峰，與沒有生過孩子的女性相比，這些女性患乳腺癌的風險會高出80%。
當分娩23年後，女性的患癌風險就會下降，而分娩所產生的保護效應這會兒就開始發揮作用了，對於有乳腺癌家族史的女性，出生孩子較多的女性或初生年齡較大的女性而言，其分娩後患乳腺癌的風險或許更高；而且無論是否其選擇母乳餵養，這種模式似乎都是一樣的。
研究者Nichols說道，我們需要認識到，個體在年輕時乳腺癌的傳統風險因素或許並不總是以同樣的方式發揮作用，女性在懷孕後患乳腺癌的風險就會增加。
但這一群體患乳腺癌的總體風險仍然很低，在41-45歲之間，相比沒有孩子的女性而言，每10萬名在過去3-7年間分娩的女性中就有41人被診斷為乳腺癌。
而到50歲時，在每10萬名生過孩子的女性中就有247名新增乳腺癌患者。研究者表示，在這一群體中（41-45歲的女性），患乳腺癌並不常見，總的來說，其患乳腺癌的風險仍然較低，即使在5年前生過孩子。
本文研究結果並不適用於所有年輕女性，35歲以後生頭胎的女性患乳腺癌的風險會更高，而在25歲以前就生孩子的女性則在最近一次分娩後其患乳腺癌的風險並不會發生增加。
雖然懷孕對於雌激素受體陽性的乳腺癌有保護作用，但在研究過程研究者發現，其似乎對於雌激素受體陰性的乳腺癌個體並沒有保護作用。
研究者指出，年輕女性乳腺癌的風險因素與老年女性的風險因素似乎是不同的，乳腺癌有不同的類型，其發展成為一種類型和另一種類型的風險因素可能並不相同。
本文研究結果還能用來幫助研究人員開發乳腺癌風險預測模型，從而指導乳腺癌的精準化篩查和預防性策略的開發。
研究者Nichols說道，目前正在進行的很多研究中研究人員都嘗試在個體水平上來預測其患乳腺癌的風險，這或許能作為一種證據來幫助建立新的乳腺癌風險預測模型。
此外，本文研究還能幫助年輕母親和醫療服務提供者對乳腺癌的認識，同時研究者還希望女性和醫生不要想當然地認為生孩子總是對有效預防女性患乳腺癌有保護作用。
Breast Cancer Res Tr：新研究幫助提高年輕女性特定亞型乳腺癌的預測效果
DOI: 10.1007/s10549-018-4950-4
約翰霍普金斯吉梅爾癌症中心的研究人員正在深入了解包括激素在內的生物因素的對於乳腺癌，特別是某些亞型乳腺癌無病生存期延長的預測效果。
這一研究對於年輕女性可能具有深遠的影響。
約翰霍普金斯醫院Kimmel癌症中心醫學博士，腫瘤學副教授Christopher Umbricht是該研究的作者，該研究通過對接受手術的乳腺癌患者的數據進行分析，顯示年齡是激素受體陽性乳腺癌愈後效果的強預測因子。
他認為應當這一將最新研究納入臨床實踐中，並根據 新髮現向女性介紹他們的治療方案。
數據顯示，40歲以下女性的五年無病生存率顯著降低。相關結果發表在最近的《Breast Cancer Research and Treatment》雜誌上。
Unbricht表示，年輕患者中較高水平的循環雌激素可能會影響旨在降低雌激素效應並降低手術後乳腺癌復發機會的治療效果。
「如果我們的研究結果可以通過進一步的研究獨立證實，那麼我們可以嘗試找到更好的方法來治療和預防年輕患者中這種類型的乳腺癌復發。同時，我們可以提供更多的信息為女性及其臨床醫生提供更好的服務。「
Kimmel癌症中心乳腺癌和卵巢癌項目的聯合負責人Vered Stearns表示，患有乳腺癌的年輕女性面臨的問題不同於老年女性，她們還需面臨包括生育和健康長期生存的問題。
Nat Commun：靶向雌激素受體治療乳腺癌的新方法
DOI: 10.1038/s41467-018-06034-2
許多乳腺癌藥物通過阻斷癌細胞內的雌激素受體發揮功能。但大多數患有晚期疾病的患者最終會產生耐藥性，使得替代品藥物十分急需。
現在，凱斯西儲大學醫學院的研究人員發現了人類雌激素受體中一種以前未被描述的橋狀結構，可以作為一種有價值的新藥靶點。
在最近發表在《Nature Communications》雜誌上的研究中，研究人員描述了一種「摧毀橋梁結構」策略，可以破壞雌激素受體。
此外，作者闡述了如何篩選能夠做到這一目標的乳腺癌藥物。
「到目前為止，整個雌激素受體復合物的結構尚不清楚，因此鑒定新靶點是一項挑戰，」該研究的高級作者，副教授yang說到：「雖然我們早就知道單個蛋白分子的結構，但它們如何結合在一起一直是一個謎。我們的研究能夠將受體的兩個主要功能單元連接起來。」
在新研究中發現的「橋梁」將兩個關鍵的受體部分聯繫起來：一個與雌激素結合，一個與DNA相關並控制基因表達以響應雌激素水平。
阻斷這一結構的藥物可能會影響兩部分如何協同工作，從而抑制受體功能。「橋梁結構的破壞阻止了雌激素受體復合物的兩個主要部分的交流。」
這項新研究進一步表明，這種橋可以作為一種新的藥物靶點。通過在實驗室中對正常受體進行基因工程熒光探針，Yang的研究小組能夠判斷受體的兩個關鍵部分何時正確通信。
該設置代表了一種新的檢測方法，用於篩選設計用於治療性抑制癌細胞內雌激素受體功能的小分子藥物。
研究人員已經開始使用他們的新測定法測試藥物分子。他們還計劃篩選已獲FDA批准的藥物庫。 「這種方法可以通過識別可以重新用於靶向乳腺癌的藥物來啟動藥物發現，」作者說到。
此外，由於該受體與卵巢癌，前列腺癌和子宮內膜癌的中心其他激素受體具有結構相似性，因此新研究可能對藥物發現具有廣泛的影響。
JCI：日本科學家發現乳腺癌治療藥物分子機制 為下一代藥物開發提供新靶點
doi.org/10.1172/JCI121679.
具有競爭/拮抗活性的選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulators，SERM））具有比較好的治療效果和治療優勢，特別是對絕經前期乳腺癌。
雖然已經在雌激素受體α（ER）和共激活因子的動態關係以及和生長因子信號的對話中研究了這些調節劑的作用效果，但是其中的分子基礎仍然不是特別清楚。
最近來自日本東京大學的研究人員對SERM的作用機制進行了更深入的探討，相關結果發表在國際學術期刊JCI上。
在這項研究中，研究人員發現了一系列控制ER和共因子動態性以及SERM功能的調控機制，他們還發現SERM活性發揮需要Fbxo22的參與。
SCF Fbxo22能夠對賴氨酸去甲基酶4B（KDM4B）進行泛素化，而在發生泛素化之前KDM4B與結合了他莫昔芬的ER形成復合體的，KDM4B的降解能夠從ER復合體上釋放除類固醇受體共激活因子（SRC）。
研究表明敲除Fbxo22會通過AF1（transactivation function 1，AF1）導致ER依賴性轉錄激活，甚至在SERM存在的情況下也會發生。
研究人員在活細胞中發現，他莫昔芬通過Fbxo22依賴性方式從ER復合體上釋放SRC和KDM4B，並且在幾乎所有ER-SRC結合的增強子和啟動子上，他莫昔芬誘導SRC的釋放需要Fbxo22的參與。
他莫昔芬無法阻止缺失Fbxo22的ER陽性乳腺癌生長，無論是在體外還是在體內均是如此。
研究人員又進一步在臨床樣本中進行了分析，他們發現腫瘤組織中Fbxo22的低水平表達可以在高風險比的ER陽性HER2陰性的乳腺癌中預測更差的臨床結果，並且還獨立於Ki-67等其他標誌物。
該研究提出根據腫瘤組織中Fbxo22的水平可以定義一個新的ER陽性乳腺癌亞型，SCF Fbxo22介導的KDM4B降解可以成為下一代SERM的治療靶點。
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