血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）是以微血管病性溶血性貧血、血小板聚集消耗性減少，以及微血栓形成造成器官損害為特徵的一種血栓微血管病。好發於10 ～ 39 歲，男女比例約1 ∶ 2，預後差，如不及時有效地治療死亡率達90%，近年發病率大約為5/100 萬。目前明確的主要發病機制為血管性血友病因子金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 repeats, member 13, ADAMTS13） 基因突變或相應自身抗體產生，導致ADAMTS13 活性缺乏或降低，使超大分子血管性血友病因子（ultralarge vWF,UL-vWF）不能被剪切，聚集的UL-vWF 促進血小板黏附聚集，在微血管內形成血小板血栓，導致血小板消耗性減少，微血管病性溶血性貧血，受累組織器官損傷或功能障礙。為了更新TTP 的部分診斷與治療理念，了解TTP 的新藥研發，本文將對TTP 的診斷與治療進展進行綜述。
1 TTP 的診斷
1.1 TTP 的臨床表現
TTP 的經典的臨床表現為發熱、血小板減少、溶血性貧血、神經系統症狀以及腎功能損害「五聯征」，但是許多研究表明真正符合的「五聯征」的患者不足10%。然而，幾乎所有TTP 患者都有嚴重的血小板減少及以破碎紅細胞為特徵的溶血性貧血，以及相應的皮膚黏膜出血症狀。相關的器官血栓栓塞或缺血大多數表現為神經系統症狀，可出現為頭痛、頭暈，甚至抽搐等；另外，腎功能損害主要表現為蛋白尿和（或）血尿，雖然急性腎功能損害在TTP 患者中並不常見，但是沒有急性腎功能損害也不能完全排除TTP，Zafrani L 等研究報導在嚴重的TTP 患者中只有10% ～ 27% 的患者會發生急性腎功能損害。除了上述各種TTP 相關的器官血栓栓塞或缺血的臨床表現，約50% 的患者也出現了伴隨疾病發生的但不是TTP 特有的一些表現，其中最常見的細菌感染、自身免疫性疾病（如SLE、抗磷脂綜合征等）、妊娠、藥物（如環孢黴素、氯吡格雷等）、腫瘤及器官移植等被認為是TTP 的觸發因素。目前根據發病機制可將TTP 分為遺傳性和獲得性兩種，遺傳性TTP 是ADAMTS13 基因突變導致其活性降低或缺乏所致。獲得性TTP 根據有無原發病分為特發性和繼發性，特發性TTP 是主要的臨床類型，多因體內存在抗ADAMTS13 自身抗體（主要是IgG）導致ADAMTS13 活性缺乏或降低；繼發性TTP 系為因感染、自身免疫性疾病、妊娠、藥物及腫瘤等因素而引發。
1.2 TTP 的實驗室檢查
TTP 患者除了溶血性貧血及消耗性血小板減少外，常用的實驗室檢查指標還有網織紅細胞、血清乳酸脫氫酶（LDH）及間接膽紅素的增高，以及外周血塗片中破碎紅細胞比例增高，一般大於1%；除了自身免疫性疾病（如SLE 等）相關的繼發性TTP，其餘的Coombs’實驗都是陰性；凝血功能檢查基本正常；尿常規檢查可見蛋白尿及血尿，另外，可能出現血尿素氮及肌酐不同程度的升高；肌鈣蛋白水平升高者見於心肌受損。但是，以上的檢查並非TTP 所特有，在溶血尿毒症性綜合症（HUS）、彌散性血管內凝血（DIC）、HELLP 綜合征及Evans 綜合征等疾病中也可出現，因此，必須檢測ADAMTS13 活性等指標做為補充，該指標目前是診斷TTP 唯一的特異性指標。檢測ADAMTS13 活性可用膠原結合試驗或FRET-VWF73熒光底物試驗檢測， 抗ADAMTS13 自身抗體（IgG）可通過快速的ELISA 試劑盒檢測。另外，部分遺傳性TTP 患者需要進行ADAMTS13 基因檢測。目前，大陸採用的檢測的診斷標準是：遺傳性TTP 患者ADAMTS13 活性小於5％；特發性TTP 患者ADAMTS13 活性多缺乏且抑制物陽性；繼發性TTP 患者ADAMTSl3 活性多無明顯變化。
2 TTP 的治療
2.1 TTP 的臨床常用治療
目前TTP 的首選治療仍是血漿置換，其機制可能是補充了血漿ADAMTSl3 的活性或移除了抑制其活性的自身抗體，它使TTP 的早期死亡率從80% ～ 90% 降低到了10% ～ 20%。但仍有10% ～ 20% 的患者對血漿置換無反應並發展成為難治性TTP。並且通過血漿置換獲得緩解的患者仍有約36% 的復發率。長期的血漿置換需要大量血漿，加重了血源緊張，且可引起全身系統性感染、過敏、血栓及出血等並發症，甚至死亡。George E 等對206 例血漿置換的TTP 患者分析發現血漿置換的並發症高達28% 且死亡率達2.4%。糖皮質激素和（或）免疫抑制劑需與血漿置換聯用。糖皮質激素能夠穩定血小板和內皮細胞膜，抑制IgG 自身抗體產生；免疫抑制劑如長春新鹼被證實可解聚血小板微管及在血小板表面改變糖蛋白受體，從而阻礙血管性血友病因子（vWF）的黏著而發揮一定的療效。但即使聯用糖皮質激素和（或）免疫抑制劑，仍存在約26% 的復發率。另外，糖皮質激素和免疫抑制劑都是對機體免疫系統的非特異性抑制，治療的同時帶來了嚴重感染的風險。近年的研究報導了抗CD20 單抗（利妥昔單抗）可降低對血漿置換效果差的難治性TTP 的復發率，其機制是清除產生抗ADAMTS13抗體的CD20+B 細胞。然而在接受抗CD20 單抗治療的患者中，仍有約30% 出現ADAMTS13 活性無法維持而需要增加療程或放棄該療法。目前抗CD20 單抗治療TTP 的具體劑量和療程還不確定，由於其清除了B 細胞，帶狀皰疹橫貫性脊髓炎和腦炎、巨細胞病毒再激活及重症肺炎也時有報導。因此，尚需延長隨訪時間和大規模的臨床隨機對照試驗來證實抗CD20 單抗的療效和安全性。
2.2 TTP 的新藥治療
ADAMTS13 蛋白的替代治療， 是通過克隆人ADAMTS13 基因獲得功能性的重組人ADAMTS13 蛋白來補充患者體內該蛋白的缺乏。表明重組人ADAMTS13蛋白可防止的TTP 發生。目前重組人ADAMTS13（BAX930）已經進入臨床試驗前評估。但是值得注意的是重組人ADAMTS13 蛋白在人體的半衰期太短，只有2 ～ 4 d，需要頻繁的輸註。而長期頻繁輸注重組人ADAMTS13 蛋白也可能誘導產生機體抑制性抗ADAMTS13 自身抗體。然而也有研究指出輸注重組人ADAMTS13 蛋白可以中和獲得性TTP 的抗ADAMTS13自身抗體。Anfibatide 是近年開發研究的血小板GPIb 受體拮抗劑，其可有效抑制血小板凝聚，且不會增加出血風險，該藥目前正處於IIb 階段臨床研究。Caplacizumab（ALX-0081）是一種強效選擇性的雙價抗vWF 奈米抗體，其能夠阻斷UL-vWF 與血小板的相互作用，因此，對阻止血小板聚集和隨後發生的微小血凝塊的形成具有很好的效果，它的這種效應在減緩潛在疾病進程的同時，能夠保護獲得性TTP 患者出現疾病的臨床表現。
2.3 TTP 的基因治療
最近，TTP 的基因治療越來越受到關注並期望能徹底治愈該病，其是通過轉基因編碼ADAMTS13 使其在機體獲得持續的表達。針對ADAMTS13 基因敲除的妊娠小鼠，在胚胎早期對胎鼠進行羊膜內注射攜帶ADAMTS13基因的慢病毒， 使小鼠出生後體內產生有功能的ADAMTS13 蛋白從而防治TTP 的發生。但是，該方法只能對未出生小鼠進行治療，對出生後的小鼠則無法做到，並且這種實驗降低了胚胎的存活率。對於出生後的小鼠，Trionfini P 等選擇肝細胞做為基因治療的靶細胞，將攜帶ADAMTS13 基因的腺病毒轉染ADAMTS13 基因敲除小鼠的肝細胞，使肝細胞表達有功能的ADAMTS13蛋白從而治療遺傳性TTP，但ADAMTS13 蛋白只持續表達了2 個月。近期，Brandy B 等利用原核注射技術生產出血小板表達人ADAMTS13 的轉基因小鼠，隨後與ADAMTS13 基因敲除小鼠雜交，培育出ADAMTS13基因敲除但血小板表達人ADAMTS13 的轉基因小鼠模型，並證明了血小板表達的人ADAMTS13 具有抗動脈血栓及防治TTP 發生的功能。該研究說明了血小板也可以作為TTP 基因治療的靶細胞，在血小板上靶向表達ADAMTS13 蛋白的基因治療有望成功治療TTP。但是，目前基因治療只是針對ADAMTS13 基因突變的遺傳性TTP，對存在抗ADAMTS13 自身抗體的特發性TTP 是否也有療效尚不明確。
綜上所述，TTP 是血液科的急危重症，如未及時確診並予相應的治療，死亡率非常高，該病非特徵性的臨床表現常導致臨床醫生漏診、誤診，因此，必須提高對TTP 的認識，熟悉TTP 的診斷和治療方法。血漿置換的應用挽救了許多患者的生命，但是仍有部分患者治療無效和復發，隨著TTP 發病機制的深入研究，使得新的藥物及治療方法不斷研發出來，特別是基因治療的突飛猛進的發展，有望成為徹底治愈TTP 的方法之一，為人們攻克該病奠定了良好的基礎。
來源：丘偉平.血栓性血小板減少性紫癜的診斷與治療進展[J].血管與腔內血管外科雜誌，2018，4（4）：374-377.
《血管與腔內血管外科雜誌》
2019.01.04
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