導讀：很多時候奇跡總是來自於一個不經意的發現。從抗瘧藥到廣泛用於治療風濕病，羥氯喹如何完美演繹一款老藥的華麗轉身？ 前世： 「生命之樹」的替代品， 更安全的抗瘧藥 羥氯喹與氯喹、奎寧同屬喹啉類衍生物，是一種很好用的抗瘧藥。
抗瘧藥最早來源於秘魯的金雞納樹皮，印第安人把這種樹稱為「生命之樹」。傳聞1630年秘魯總督之妻Chinchon伯爵夫人突然患上一種原因不明的發熱性疾病，無藥可醫之時印加人用一種神奇的樹皮粉治愈了她。
金雞納樹
1820年，法國著名藥學家Pelletier和Caventou成功從金雞納樹皮中提煉出歷史上最早的抗瘧藥——奎寧，使得奎寧成為治療發熱性疾病的首選藥物1。
第二次世界大戰期間，日本軍隊占領了爪哇島，使世界失去了天然奎寧的供應，科學家們便開發出一種化學合成的抗瘧制劑——「美國米帕林」。此後，這個藥被用為西南太平洋士兵預防瘧疾的指定藥物。
美國米帕林
但是，奎寧沒有一勞永逸的完勝瘧疾，在和藥物的對抗中，瘧原蟲逐漸對奎寧產生了抗藥性。
1934年德國科學家Hans Andersag合成了氯喹1，因其相比奎寧更加安全有效，因此廣泛用於治療和預防瘧疾。但關於禽流感動物研究發現氯喹在發揮治療作用的同時伴隨著很強的毒副作用。
於是1944年科學家在氯喹的基礎上研究出一種新型抗瘧藥——羥氯喹，治療作用與氯喹相近，但毒副作用顯著減少1。它跟氯喹的區別在於用羥乙基替代了氯喹中的一個乙基，正是因為這一小小的不同，使羥氯喹在人體胃腸道吸收更快，體內分布更廣。
氯喹和羥氯喹
第二次重生：
不經意的踏入風濕領域，
而後家喻戶曉
羥氯喹作為臨床治療風濕免疫病的基礎藥物，在多種風濕性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等方面具有良好的安全性和可靠的療效。
作為一種抗瘧藥，羥氯喹為何會用於治療風濕病呢？
不得不說，很多時候奇跡總是來自於一個不經意的發現。
1894年，英國倫敦一位名為Payne的內科醫生偶然發現，奎寧可以顯著緩解盤狀紅斑狼瘡(DLE)患者的症狀1。
二戰期間，為了防止士兵遭受瘧疾侵害，降低部隊戰鬥力，於是大量使用米帕林防治瘧疾。讓人想不到的是，患有風濕病的士兵在使用米帕林後，他們的皮疹和關節炎有了明顯的改善。這時科學家意識到可以用抗瘧藥來治療風濕免疫性疾病，開始進行系統的研究。
1941年，Prokoptochouk和Birt採用米帕林300mg/d治療盤狀紅斑狼瘡35例，取得成功。此後隨著醫學的發展，科學家合成了更有效的氯喹，抗瘧藥正式用於治療風濕性疾病。
但是，所有的傳奇都是跌宕起伏的。由於沒有對藥物使用劑量的安全範圍進行試驗和摸索，氯喹的使用劑量過大，是治療瘧疾的十數倍，隨即而來的是嚴重的藥物不良反應——部分病人出現眼底疾患，甚至失明。
後來毒副作用更小的羥氯喹問世，並於1955年首次用於治療系統性紅斑狼瘡，療效較佳1。
進一步研究發現，羥氯喹在風濕性疾病中可發揮多種免疫調節作用1：
（1）羥氯喹具有顯著的抗炎效應，它能穩定溶酶體、抑制酶的活性，進而抑制炎症介質的激活，同時可抑制炎症細胞如中性粒細胞的趨化和浸潤，並顯著減少促炎細胞因子如TNF-ɑ、IL-1和IL-6的產生；
（2）羥氯喹可通過抑制成纖維細胞的生長和結締組織的沉積進而抑制關節炎患者滑膜的增生；
（3）羥氯喹可抑制抗原抗體的相互作用及免疫復合物的合成，促使類風濕因子滴度降低；
（4）羥氯喹還可通過影響紫外線吸收並阻擋紫外線對皮膚的傷害。
此外，許多多中心大規模臨床研究也證實羥氯喹在風濕病的治療中發揮顯著的治療效果。
羥氯喹治療風濕疾病在國際上的應用50多年之後，1997年楊袖巖教授在國內首次發表了第一篇全面介紹羥氯喹治療風濕病的文章2。1999年羥氯喹在國內上市，經過十幾年的臨床應用，成為國內風濕領域家喻戶曉的常用藥了。特別是對於系統性紅斑狼瘡（SLE），羥氯喹被認為是SLE的全程用藥，也是國際國內指南的推薦用藥。
未來：
老藥新用，還有多少種可能？
除抗瘧疾和治療風濕病外，研究表明羥氯喹還可用於皮膚病、感染性疾病、心血管疾病，糖尿病及腫瘤等疾病的治療1，甚至還可以抵抗HIV病毒3、在不影響正常細胞情況下增強癌細胞對放療和化療的敏感性1等。
隨著技術的發展和對其作用機制研究的深入，羥氯喹的應用範圍逐漸擴大，或許可以發現更多老藥新用的可能性。
參考文獻：
1. 孫爾維. 釋疑解惑——掀開羥氯喹的「神秘面紗」.漫話風濕，復旦大學出版社，2015.
2. 楊袖巖，唐福林. 抗瘧藥的抗風濕作用. 國外醫學內科學分冊,1997,24（7）：277-280
3. 向思穎，張高紅，鄭永唐. 氯喹/羥氯喹在愛滋病治療中的應用研究進展. 國際藥學研究雜誌.2017,44（1）：13-17.
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